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深度脑部刺激：窃听大脑内的故障

刘霞综合外电 //m.auribault.com 2014-04-01 来源：科技日报

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　　据英国《自然》杂志网站近日报道，研究表明，深度脑部刺激设备已经在治疗帕金森病等常见的神经系统变性疾病方面彰显出了巨大的潜能，现在，科学家们希望使用这项技术“窃听”到大脑神经回路出现的问题。

　　深度脑部刺激让帕金森病患者受益

　　对于弗兰克·多罗贝迪安来说，安静地坐着是一个巨大的挑战。但在今年一月初的某一天，他却被要求安静地坐上三分钟。在位于美国加州斯坦福大学的一个实验室内，他坐在一张椅子上，手按着椅子边，脚放在地板上，他尝试着让他由于罹患帕金森病而不断颤抖的双腿安静下来，不过，并不太成功，但3分钟后，他确实放松下来了。

　　接着，研究人员提出了更高的要求：站直、躺在地板上、在房间里走动。对他来说，做到每个动作都要经历一番艰难的努力。与此同时，该实验的负责人海伦·勃朗特-斯图尔特一直在密切地关注着他的一举一动。

　　勃朗特-斯图尔特鼓励她的病人说：“你正在创造历史。”

　　73岁的多罗贝迪安是一名退休的中学老师，他笑着说：“每个人都这么说，但其实我并没有做什么事情。”

　　勃朗特-斯图尔特说：“你的大脑在做事情。”

　　此前，已经有数千名帕金森病患者和多罗贝迪安一样，接受了深度脑部刺激（DBS）治疗。在治疗过程中，一款植入设备会通过朝患者大脑内的运动区发射电脉冲，从而让患者不再震颤。去年10月，斯坦福大学的一组外科医生给这款设备穿了两条细线，每条线上安装了四个电极触电，这款设备可以通过多罗贝迪安的大脑皮质进入其大脑深处名为丘脑底核（STN）的区域。

　　多罗贝迪安使用的这款“私人定制”设备是新生事物，由位于美国明尼苏达州的健康技术公司美敦力公司于2013年8月发布，这是新一代高级神经刺激器中的第一款，其不仅能将电流送进大脑，也能阅读由电流刺激所产生的神经信号。

　　在对多罗贝迪安进行实验时，勃朗特-斯图尔特研究团队暂时关闭了刺激电流并使用这台设备8个电极触点中的几个来记录可能与震颤、运动减慢、打冷颤等帕金森病典型标志有关的异常神经模式。

　　迄今为止，只有当病人的大脑在手术中被完全暴露时，人们才能获得这样的数据。但能够从病人那儿获得长期的神经记录数据可能变得日益重要，尤其当研究人员试图使用DBS来治疗包括抑郁、上瘾、强迫症以及图列特氏综合征等神经疾病时，其重要性更是不言自明。

　　美国埃默里大学的神经病学家海伦·梅博格表示，与帕金森病病患的大脑相比，抑郁、上瘾、强迫症等病患的大脑网络更不为我们所理解。多罗贝迪安目前正使用的这种设备有望改变这种情况，因为这款设备使科学家们能理解不健康的神经网络在不同疾病内的不同表现以及DBS实际上对大脑做了什么事情。梅博格说：“每种疾病都不一样，不能一刀切，新技术使我们的进步能呈指数级飞速增长。”

　　勃朗特-斯图尔特补充道，最终，工程师们能使用与大脑网络有关的新信息制造更先进的脑部植入设备，这些设备能对它们记录下的神经信号进行解释；监测自身的效能并为不同人制定不同的疗法等，勃朗特-斯图尔特说：“这是一个令人激动不已的时刻，这是我们第一次真正对大脑有所认识。”

　　DBS的基本原理大猜想

　　使用DBS的源头要追溯到上世纪60年代，那时，医生们一般使用手术来移除或破坏大脑的某些地方，从而治疗帕金森病。为了准确找到不同病人大脑内需要移除或破坏的地方，有些神经外科医生开始实用电刺激进行试验。他们发现，朝基底核（大脑深部一系列神经核团组成的功能整体）快速发送脉冲能显著减少病人的震颤。到上世纪80年代末，长期脑部刺激开始作为手术的一种替代疗法而被人们所接受，自此，美国食品药品监管局（FDA）和欧洲的监管机构也批准使用DBS作为治疗帕金森病和其他运动紊乱病的疗法，迄今为止，已经有10多万人使用了DBS。

　　但迄今为止，科学家们一直没有弄清楚DBS的生物力学原理，这也是其引发争议之处。佛罗里达州州立大学的神经科学家迈克尔·奥肯说：“在过去一二十年内，我们提出了各种猜测，但到目前为止，还没有人敢说自己已经准确厘清了这种疗法的具体工作原理。”

　　然而，还是有迹可循的。例如，科学家们认为，DBS并不能模拟大脑内所有自然出现的信号。在帕金森病患的大脑内，这种高频脉冲以130至180次/秒的频率发送，超过了大多数自然出现的神经通讯1至100赫兹的频率范围。而且DBS产生的电流比任何神经细胞或神经细胞群生成的电流要高几个数量级。

　　而且，DBS似乎并不会让大脑发生永久的改变，至少在应用DBS治疗帕金森病时是如此，就目前而言，这一技术最常用的用武之地就是帕金森病。打开电流，病人的震颤和僵硬等症状会立刻缓解。但对很多病人来说，将该设备关闭或电池耗尽（电池的寿命为3到5年）几分钟或几秒钟后，这些症状立刻又会卷土重来。另外，这种疗法也无法阻止帕金森病所伴随的神经变性的不断恶化，从长期来看，病人最终一般会死于无法用DBS很好地进行治疗的症状，比如认知退化等。

　　从DBS这一设备开始运作到现在，研究人员就怀疑它不仅只是影响位于电极所处位置的神经组织，它可能也会破坏引发疾病的信号，这些信号会在多个脑部区域反射，破坏大脑各个部分之间的通讯。

　　这种疗法与目前科学界对帕金森病、抑郁以及其他很多神经精神疾病的新观点相吻合—这些疾病都被认为是大脑的网络机能出现了障碍。美国凯斯西储大学的生物医学家卡梅伦·麦金太尔表示：“这是一个重要的观点，在过去5年内已经广为人们所接受。”确实，在过去几年内，这一观点助推美国和欧洲分别启动了“大脑研究”计划和“人脑计划”这两个巨大的脑科学研究计划。

　　用来治疗帕金森病的DBS的主要靶标，比如丘脑底核，位于高度互联的大脑网络的中央位置，它会帮助个体控制自己的运动。有许多证据表明，随着帕金森病破坏基底核内的神经细胞，丘脑底核内以及跨越这个感觉运动网络的细胞群的活动会反常地同步，卡在特定的频率，似乎是DBS让这些细胞从这些活动模式中解放出来，就像某些纾缓帕金森症状的药物所起的作用一样。

　　科学家们认为，从新一代神经刺激器那儿获得的数据可以对DBS的治疗机制进行更进一步地阐释，不仅仅包括DBS对帕金森病的影响，随着其应用领域不断拓宽，DBS也可以用于治疗精神疾病。就目前而言，这些数据或许也有助于缓解人们对使用这一设备所持有的担忧。威尔康奈尔医学院的医学伦理专家约瑟夫·费恩斯表示，尽管科学家们已经非常详细地标示出了与帕金森病有关的这种感觉运动网络，但如何最好地应用这项技术来治疗其他疾病目前还缺乏有效的指导方针。

　　另外，也有科学家认为，使用DBS在人体身上进行控制实验或许并不需要等待我们完全或接近完全理解大脑内相关网络的运行机制才进行。布朗大学的精神病专家本杰明·格林伯格表示：“作为一名临床医生，这真的不是重要的问题。真正的问题是，这些治疗对人们有用吗？它们安全可靠吗？”

　　奥肯补充说，与运动失调领域不同，对于神经精神失调机制的研究一直因为缺乏现实的动物模型而大大落后，“如果我们能使病患前进一步，我们就必须使用，不过要采用一种非常安全的方式。”

　　“私人订制”的DBS

　　数十年来，梅博格一直在进行此类研究。2005年，她发表了第一篇使用DBS缓解严重且对难治疗的抑郁症的研究论文。从此，她将主要精力都投在了对大脑内名为亚属皮层（大脑的情绪控制中心区，与包括认知、动机、偏好和睡觉等有关的区域紧密相联）的结构进行实验上，在这个结构中，新陈代谢的加快被证明与病人抑郁症的严重程度有关。她推断，在这个区域和其他地方使用DBS能成功地将各种抑郁症的症状减少40%至60%。

　　但在最近几年，她的研究团队更进了一步，所采用的手段是使用脑部扫描标示在亚属皮层周围弯弯曲曲盘绕着的稠密的神经纤维网络。将这些信息与在病人身上看到的影响结合在一起，梅博格开始专注于研究电极放置位置在毫米尺度上的差异，因为仅仅几毫米的差异就能导致治疗成功或是失败。

　　而勃朗特-斯图尔特的研究团队目前正在对与多罗贝迪安所使用的设备类似的新型植入物进行测试。她说，这些设备有潜力做得更好，使科学家们能实时监测病人的情况并对刺激脉冲进行调谐以便让好处达到最大化。她说：“每个人或许都存在着一个属于自己的最优的调谐频率。”

　　这一领域的“圣杯”是制造出私人化的DBS疗法。勃朗特-斯图尔特说：“我们目前做的是让DBS起作用，但它只是第一代产品，我们还需要进行进一步的研究，对其进行优化和升级。”她们目前正在使用能够记录数据的DBS植入设备作为基础，希望最终能得到“闭环”神经刺激器，这种设备能持续不断地追踪一个人的大脑活动并自动在需要时让设置实时达到最优化。

　　作为第一步，斯坦福的研究团队开始挖掘多罗贝迪安和其他病人的植入设备无线传输而来的电记录，以便发现与不同的帕金森病症状有关的模式。他们也在研究这些模式如何能根据不同的活动—比如站着、坐着和走动等而发生变化，这些数据不可能通过医院里使用的那种庞大的设备而获得。确实，勃朗特-斯图尔特表示，可能不仅仅存在着一套“最优”的刺激参数，“我们最终或许能为不同的功能找到最适合的频率范围。”

　　加快研制“闭合”神经刺激器

　　随着科学家们收集到的数据越来越多，很多制造商们已经开始在“闭环”技术领域大踏步迈进了。去年12月份，FDA批准了第一款闭环可植入的神经刺激器，主要用于治疗很难对付的癫痫，这也是一种由于大脑网络失调所导致的神经失调。这种设备由总部位于美国加利福尼亚州山景城的NeuroPace公司研制而成，其能对神经网络进行监测，捕捉到反常活动发出的第一个信号，接着使用一束电流脉冲进行反应从而阻止癫痫的突然发作。该公司的首席执行官弗兰克·费歇尔说：“我们使用刺激设备来破坏反常的活动，如此一来，它就不会被相关的神经细胞捕捉到，因此，能将症状扼杀在摇篮中。”

　　但费歇尔也承认，不管这一设备能为癫痫病人做什么，它并不能直接应用于其他疾病。相对来说，癫痫是一种比较简单的疾病，一般包括反常的大脑活动的不连续片段；而帕金森病则包括一系列症状，这些症状会随着时间的流失而加强、减弱甚至变形。研究人员正在帕金森病和其他疾病内搜寻相关的神经信号，并且研发与不断变化的症状保持一致所需要的计算工具。

　　去年，英国剑桥大学的实验神经学家皮特·布朗在8名病人身上首次演示了如何使用闭环DBS系统来治疗帕金森病。布朗将病人的DBS植入物插入一台外部机器内，只有当这种植入物探测到某些反常的大脑节奏时，它才会刺激STN。与标准的DBS疗法（一般会有规律地对大脑进行刺激）相比，这种有选择性的刺激活动会将症状减少30%。

　　布朗说：“目前，我们还没有在病人身上测试这一理念，但这一展示的确证明这种闭环概念能对帕金森病人起作用。”

　　美国国防部高级研究项目局（DARPA）也希望加速这种闭环技术的研发进程，去年10月份，DARPA宣布了一项为期5年、总投资高达7000万美元的项目来支持研发新奇的脑部刺激设备。作为美国白宫最新公布的“大脑计划”的一部分，这一项目旨在使用大脑植入物治疗诸如创伤后的精神失调（PTSD）、焦虑以及外伤性脑损伤等疾病。该机构正在研究能监测并操控神经活动的可植入设备，这种设备不仅一次能监测并操控多个点，而且也能监测并操控整个起作用的神经细胞网络。DARPA的项目经理贾斯汀·桑切斯表示，实现这一目标可能需要研发出新型的小型传感器以及能对大脑功能进行详细阐释的网络模型，以便对从多个脑部区域源源不断传来的数据流进行解释。

　　在去年的神经科学协会的年度大会上，著名的梅奥诊所的神经外科医生肯达尔·李提交了一款DBS系统模型Harmoni，其能在将电流递送到大脑内的一个区域时记录下电学和神经化学反应。负责该项目的工程师凯文·本尼特表示，因为大脑使用电学信号和化学信号来相互沟通，对每种数据进行监控有望提供更完整的信息。该研究团队打算首先在罹患运动失调的病人身上测试该设备，但他们希望最终能将对精神病患者的化学和电学监测结合起来。本尼特说：“这些人是最难治疗的人，这些症状更难探测到并进行定量分析。”

　　勃朗特-斯图尔特认为，对第一款用于治疗帕金森病的可植入闭环DBS设备进行的测试可能在5年内进行，随后会应用来治疗其他精神疾病。

编辑：尹盼秋