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施一公研究组成功背后的故事：六年，一场“聚光灯”下的负重跑

//m.auribault.com 2014-07-04 来源：光明日报

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施一公在实验室工作。（资料图片）

　　这是一场全球生命科学领域持续数十年最激烈的赛跑，中国科学家以一次完美的撞线赢得了胜利。

　　2014年6月29日，英国《自然》杂志以长文形式在线发表了这个让全世界顶尖生物学家都为之一震的惊人发现。它也是罕见的，让世界顶级期刊《细胞》《科学》“疯抢”的重大成果。

　　“我很紧张。这是我有生以来第一次召开新闻发布会。”4天之后，7月3日，清华园夏意正浓，大名鼎鼎的施一公在媒体的注视下略显羞赧，疲惫的嗓音却透出轻松，“这次不是杂志选择我们，是我们选择了《自然》。”

　　“阿尔茨海默症多发于65岁以上的老人，随着现代人寿命的增长，患病人数将越来越多。20世纪90年代末，科学家就知道了人源γ分泌酶复合物是其致病蛋白，但几十年来，却从未有人看清它到底‘长成什么样’。”他在试图用最浅显的语言向普通人揭示这个令人激动的发现，“我们的工作，就是让人类首次看到了这个蛋白质的真实形状、组成和几乎所有的二级结构。”

　　“这是我科学生涯里最耀眼的成果。甚至超过了迄今为止所取得的所有成果的总和。”归国六年，生活在“聚光灯”下的施一公一向用词严谨，今天却破天荒地用这样的评价为这个成果注脚。

　拼搏，夜以继日，“白手起家”却领跑全球

　　这是一个藏在施一公心里3个多月的秘密。

　　2014年3月，刚刚从瑞典国王手中接过晶体学领域国际最高奖项——爱明诺夫奖的他，一下台就被同行小声追问，“一公，你们是不是在做人源γ分泌酶复合物的结构研究？”三个多月后，世界生命科学领域名气响亮的冷泉港结构生物学研讨会上，面对40多名来自世界各地的顶尖结构生物学家，施一公以一场精彩的学术报告公布了这个让无数科学家都为之“玩儿命”的重大发现。

　　阿尔茨海默症，又称老年痴呆症，是一种神经退行性疾病。据统计，该症已是发达国家花费最高的疾病之一，我国目前约有500万该症患者，占世界发病总数的1/4。而到2050年，估计全球每85人就有1人罹患该病。

　　“人类曾经花了很大气力鉴定老年痴呆症的起因，终于找到γ-分泌酶是最重要的‘罪魁祸首’。可一直以来的结构研究却屡屡碰壁，在结构决定功能的科学世界里，如果连这个蛋白长什么样都看不见，就很难解释它的发病机理，更别提药物研究了。”如今，获得γ-分泌酶复合物的三维结构，已成为全球生命科学领域最热门的研究课题之一，“很多做结构的人都想去碰一碰。就像买彩票，明明知道有个大奖放在那儿，口袋里有点钱的人都想试试。”

　　早在2004年，还在普林斯顿大学任教的施一公就把目光锁定了这个全球科学家都“心照不宣”的结构生物学制高点，但研究却始终停留在初级阶段，“人源γ-分泌酶很难获得，只能在果蝇、线虫等类似物结构中做，一点儿进展都没有，非常痛苦。”

　　2008年回国后，施一公迅速组建实验团队，也把攻克这个世界级难题的梦想带回了清华。

　　这是一个除导师施一公外，完全由年轻博士生组成的团队。27岁的年轻博士生马丹和26岁的卢培龙是夫妻，他们俩和远在伦敦求学的好友清华毕业生白晓晨一起，共同组成最核心的力量，此外，还有清华大学在读博士生谢田、闫创业、孙林峰、杨光辉、赵燕雨和周瑞。

　　“要进行结构鉴定，最关键的一步是获得纯度高、化学性质均一稳定、有活性的人源γ-分泌酶。但它是存在人脑中的，我们根本不可能从人体中取样。如何把这个蛋白表达出来，是最难的突破点。”施一公把组里的8个学生分为3个小组，他们泡在实验室里，从细菌、酵母、昆虫细胞等多个表达系统中寻求突破，并最终选择了哺乳动物表达系统。

　　回忆起那段岁月，马丹说有种“快乐的充实”，“在这之前，整个学院关于哺乳动物细胞悬浮培养的经验非常少。我们就自己上网找文献，还跑去一些卖耗材、制药的、做细胞表达的公司去看仪器，学习养细胞的经验和方法。施老师也请国外的专家给我们做讲座，就这样一步步摸索总结过来。”

　　经过大量系统的尝试，以及对表达和纯化方法的不断改造和优化，历经数年，他们最终利用瞬时转染技术在哺乳动物细胞中成功过量表达并纯化出纯度好、性质均一、有活性的γ-分泌酶。通过与英国MRC分子生物学实验室合作，对获得的复合物样品进行了冷冻电镜分析和数据收集，最终获得了分辨率达到4.5埃的γ-分泌酶复合物三维结构。

　　“好比国外科学家在100米外看一个馒头，而我们在5米外看一个馒头。相比此前的外国科学家只能将该蛋白酶解析到12埃的分辨率，这让世界科学界对阿尔茨海默症的研究向前跨出关键性的一步。”

　　夜以继日的拼搏，终于让“白手起家”的中国科学家领跑全球。

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编辑：王莹